Учебник по Фармакологии. Р.Н. Аляутдин Разместил(а): Anonymous (6383kb.) Страница 30/43 | Таблица 31.2. Метаболические эффекты кортикостероидов Эффект Следствие эффекта при длительном приеме больших доз Глюкокортикоидные эффекты Снижение уровня кортикотропина (АКТГ) Угнетение функции и атрофия коры надпочечников Снижение захвата глюкозы тканями Повышение глюконеогенеза Повышение уровня глюкозы в крови Развитие стероидного сахарного диабета Повышение катаболизма белка Мышечное истощение, истончение кожи Снижение синтеза белков (антител) Повышение восприимчивости к инфекциям Повышение катаболизма костной ткани Задержка роста костей (у детей) и остеопороз Повышение секреции НС1 и пепсина Изъязвление слизистой оболочки желудка и пище]вода Перераспределение жира с верхних и нижних конечностей на туловище и лицо Округление и покраснение лица (лунообразное лицо). Появление багровых полос растяжения кожи (стрии) Возбуждение ЦНС Стероидные психозы (от эйфории до депрессии) Минералокортикоидные эффекты Повышение реабсорбции Na+ Задержка в организме натрия и воды. Гипокалиемия. Повышение экскреции К+ и Н+ Артериальная гипертензия. Мышечная слабость а) Препараты глюкокортикоидов Аналоги естественных гормонов Гидрокортизон (Гидрокортизона ацетат, Кортеф) Синтетические производные гидрокортизона Преднизолон (Преднизолона ацетат, Преднизолона гемисукцинат), преднизон (Апо-преднизон), метилпреднизолон (Депо-медрол, Медрол, Метипред, Солу-медрол, Урбазон) Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов Дексаметазон (Дексазон), триамцинолон (Полкортолон, Кенакорт) Глюкокортикоиды для местного применения Бетаметазон (Целестодерм В, Целестон), дифлукортолона валерат, клобетазон (Дермовейт), метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), мометазон (Элоком), флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар), флуокортолон (Ультралан), флуметазона пивалат (Локакортен, Лоринден) Глюкокортикоиды для ингаляционного применения Беклометазон (Бекломет, Бекотид), будесонид (Апулеин, Пульмикорт), флунизолид (Ингакорт), флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид) В медицине используют 3 вида глюкокортикоидной терапии заместитель]ная (восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме), супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) и наиболее часто применяемая патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глкжо-кортикоидов). Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения противовоспалительный, иммуносуп-рессивный, противоаллергический и противошоковый. Также глюкокортикосте-роиды применяются в комплексной терапии лейкозов (см. гл. 42). Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами. Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, который подавляет ак]тивность фосфолипазы А2. Подавление гидролиза фосфолипазой А2 мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути с выключением син]теза простагландинов (см. «Нестероидные противовоспалительные средства» в гл. 33), так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавля]ется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Про]тивовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способнос]тью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспа-лительных простагландинов Е2 и 12. Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов й моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к сниже]нию количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов сни]жается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганиз]мы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24 36 ч. Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитоки-нов (интерлейкинов-1,6,8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрип]цию и усиливают деградацию генов рецепторов к интерлейкинам -1 и -2, тормо]зят транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, а также в процес]сах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов. Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюко-кортикоидов (см. разд. 35.1 и 35.3) основаны на метаболических эффектах (тор]можение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах. Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противо]шокового действия глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейро-нального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов. Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях введения опреде]ляется особенностями их химического строения. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении оказывают быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и ацетониды не растворимы в воде, они вво]дятся в форме суспензии и оказывают пролонгированный эффект. Для галогени-зированных (фторированных) глюкокортикоидов характерна высокая противо]воспалительная и низкая минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания препарата через неповрежденную кожу. Наиболее целесообразно введение всей суточной дозы глюкокортикоидов в 8 ч утра. Именно в это время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников и при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая. Если такой метод не обеспечивает противовоспалительного эффекта, то 2/3 дозы назначают в 8 ч утра, а 1/3 дозы - в 10-12 ч, таким образом вся суточная доза принимается в первой половине дня. При тяжелых состояниях возникает необходимость трех- и даже четырехкратного приема препарата в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь, пфи этом большая часть дозы принимается утром). При необходимости длитель]ного введения больших доз глюкокортикоидов часто прибегают к другой схеме -назначают через день удвоенную поддерживающую дозу препарата. Это позволяет уменьшить вероятность подавления функции и атрофии коры надпочечников, так как в свободный от приема препарата день происходит повышенный выброс кор-тикотропина гипофизом, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников. Применение глюкокортикоидов, как правило, используется при неэффектив]ности других методов лечения и сопровождается многочисленными побочными эффектами. Локальные осложнения длительного применения местная атрофия и сни]жение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюко]кортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами. Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамо-ги-пофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов возможна острая недостаточность коры над]почечников. Длительный прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Д
Таблица 31.2 - Таблица 31.2 - Учебник по Фармакологии. Р.Н. Аляутдин
Комментариев нет:
Отправить комментарий